Les messages de Manuel vers l’Occident portant leur effet, une armée de Croisés se mit en route pour rencontrer les forces turques. Marchant à nouveau vers la Bulgarie le Sultan infligea de lourdes pertes aux Croisés devant Niğbolu. Au retour, il s’empara de Şile et fit constuire sur le Bosphore les tours d’Anadoluhisarı, première étape vers la conquête définitive de Byzance. Le danger se faisait plus en plus menaçant, prenait forme et s’épassaient. Cependant, comme n’en ayant cure, les dissentions, les rivalités continuaient de plus belle au palais de Byzance. Le peuple était dans la misère.
Une aide vint à Manuel de la France, puis de Venise, sous forme de cheval, d’argent et de navires de guerre. Mais elle se révèlaient insufisantes. Sur ce, l’empereur décida d’adapter deux nouvelles mesures salvatrices; inviter Joannes VII, roi de Silivri, dont le prestige était grand parmi le peuple, à réintérger le palais et partager avec lui le trône et, afin de calmer les Turcs, créer dans la cité un quartier turc et y élever une mosquée. Ces deux projects furent mis en exécution.
Mais, non content de ces réalisations en vue d’assurer la sécurité de son trône, Manuel fit mieux: il envoya aux vizirs turcs des ambassadeurs, porteurs de différents cadeaux et de dix mille florins d’or. Ouis remplissant à l’intérieur de dix gros poissons d’or et d’argent, il en fit cadeau au Grand Vizir Çavdarlı Ali Paşa. Le poisson, qui de tout temps avant été le symbole de chance, et cette fois plein d’or et d’argent, ne tarda pas à faire son effet. Le Grand Vizir réussit à convaincre le Sultan de lever un siège aussi long que couteux. Une partie des populations Turkmènes fut installé à Istanbul, des mosquées construites, des pières furent dédié au Sultan. Le Maréchal français Boucicaut, libéré après s’être constitué prisonnier au Sultan Bayezit à Niğbolu, vint à Istanbul, reconcilia l’empereur avec son neuveu, et, prenant avec lui Manuel, lui fit faire un voyage en Europe.
Le dernier siège au temps de Bayezit eut lieu au printemps de l’année 1400. c’était la riposte du Sultan à Manuel et à son hôte le Maréchal Boucicaut qui, alors qu’il était à la campagne en Orient, avaient sorti ses forces et occupé Şile et la route d’İzmit. Mais, cette fois, Timur ayant pénétré en Anatolie, l’invasion mongole commença, cette invasion qui devait couter la vie à Bayezit et retarda de 53 ans la prise de Byzance.
Au cours de la période tumultueuse qui suivit la mort de Bayezit, ses fils s’entendirent avec Manuel, qui aida tantôt l’un, tantôt l’autre. L’un des fils du Sultan, Musa Çelebi ayant monté sur le trône à Edirne en 1411, Byzance fut à nouveau assiégée. Mais sa flotte fut brulée et anéantie devant les îles de Princes. Cette lutte entre frères terminée, Mehmet Çelebi, vainqueur, remoua des bons rapports avec Manuel. Mais Murat II, qui le remplaça au trône, apprit, fort en colère, les nouvelles intrigues byzantines, qui voulait remplaçer par un nouveau prince héritier. L’auteur de ces manigances était cette fois, non pas Manuel, mais bien son fils Joannes II, son associé au trône de Byzance, à qu’il avait donné pleins pouvoirs. A la politique traditionnelle de Byzance, la réponse turque fut celle de toujours: un nouveau siège à la cité.
Ainsi passa l’été de l’année 1422. une nouvelle aide vénitienne parvint à Byzance: Beneddetto Emo, et ses soldats. Le Sultan turc utilisait dans ce nouveau siège de Byzance un matériel de guerre nouveau: des chars roulants, de la hauteur des murailles, recouverts de terre, qui s’approchaient des fortifications et ripostaient aux catapultes.Un grand savant mystique venu de Bursa, Emir Sultan, donnait courage aux soldats turcs et remontait leur moral. Par ailleurs l’aspect des chars décontenançait les byzantins. mais Byzance joua son dernier jeu: le prince Mustafa se souleva contre son père, à Bursa où il résidait. Le sultan fut obligé à lever le siège pour se rendre avec ses forces à cette ville.

Une rencontre eut lieu en 1434 entre la colonie gênoise de Galata et les byzantins. Joannes VII partit vers l’Italie afin de s’assurer l’aide éffective de l’Occident et former l’union de l’église. Mehmet II, monté sur le trône qu’il occupa un certain temps sur l’invitation de son père, s’était aperçu d’une vérité qui s’imposait désormais: le glaive byzantin, qui sans cesse menaçait son empire, devait être sans tarder neutralisé. Ainsi les communications de son état avec l’Anatolie et les régions balkaniques seraient facilitées et le passage des armées assuré. L’élement byzantin fauteur de désordres et d’intrigues serait en même temps supprimé.
Le jeune Mehmet II, grand stratège, accueilla fort bien les ambassadeurs du Kaiser Constantinos IX Dragasès et leur dissimula ses projets. Il étudia ensuite l’important problème de savoir par qules côtés Byzance pouvait recevoir des renforts et prit des mesures en conséquence. Il massa d’abord des forces en Morée et en Thrace qui assurèrent la sécurité de ses arrières. Il fit construite les tours de Rumelihisarı afin de contrôler le traffic de la Mer Noire et donner front à toute avance russe. Quand, en décembre 1452 l’empereur de Byzance annonçait l’union des églises d’Orient et d’Occident, la construction des tours de Rumelihisarı était terminée. Une galère vénitienne qui voulait passer le Bosphore sans autorisation reçut quelques boulets et coula.
En automne, le jeune sultan apparut devant les murailles à la tête d’une armée de cinquante mill hommes. Il y resta trois jours, étudiant la situation générale et l’état des murailles. Le 6 septembre il retıurna à Edirne et y passa l’hiver en fébriles préparatifs. Il se trouvait désormais en possession de tous les points d’appui dont pouvait profiter Byzance en dehors de Silivri. Cependant, Constantin Dragagès faisait en hâte réparer les murailles et obstuer les portes. A la fin du mois de Janvier 1453, l’arrivée du capitaine Gênois Juanni Giustianni Longus et de ses marcenaires mit Byzance en joie. Mais il y avait aussi des fuyards: le capitaine Pierre d’Anajau et six navires crétois.
Le 2 Avril le véniten Bartolomée Soligo fit tendre la chaîne qui barrait l’entrée de la Corne d’Or. Mehmet II, qui avait passé l’hiver à Edirne, se mit en route à la tête d’une armée de quatre vingt à cent mille hommes. Son artillerie était redoutable, et on peut affirmer que le jeune sultan est le premier monarque de l’histoire ayant possédé une force en canons à ce point perfectionnée. Son armée était composée de cavaliers d’Anatolie et de Roumélie, d’artilleurs, d’Azeps (fantassins), et de cuirassiers. A cette arme régulière s’étaient joints des volontaires, des civils, des derviches et même des éléments civils chrétiens. Le Despote serbe Brancovitch avait envoyé des contingents, auprès desquels on pouvait voir des Hongrois, des Ulah, des Allemands, des Latins et même des Grecs.
Urban, le spécialiste hongrois avait coulé le plus gros cannon de siècle, canon que l’on n’avait pu transporter devant Byzance qu’en deux mois et avec l’aide de dix mille fantassins. L’apparrition de ce canon avait détruit le moral des byzantins, avant même qu’il commença à tonner. Le sultan installa son quartier général au large de l’actuelle entrée de Topkapı. Il fit venir la flotte de sa base de Gallipoli et la fit jeter l’ancre en face de Dolmabahçe. Une partie de ces navires étaient chargés de pierres, de boulets et des matériaux du construction. Mehmet II passa une derniere fois en revue son armée et indiqua les divers commandants devant mener les opérations. Lui même devait prendre en mains celles qui devaient avoir lieu entre Edirnekapı et Topkapı, parages les plus importants stratégiquement. Cette partie des murailles de la ville était considérée la plus faible au point de vue défensif, car la vallée du cours d’eau Lykos se trouvait en cet endroit.
Le grand cannon qui commença à tonner le 16 avril indiqua l’ouverture des hostilités et le début de l’attaque contre la cité byzantine. Un feu infernal et une tumultueuse défence caractérisaient les premiers engagements. Em une dizaine de jours, les murailles étant sérieusement endommagées par le feu des Turcs, l’attaque commença le 18 avril et un corps à corps sanglant se déroula jusqu’à minuit.